EJE RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA PDF

Akilmaran Effect of atrial natriuretic peptide on potassium-stimulated aldosterone secretion: Angiotensin AT1 receptor subtype as a cardiac target of aldosterone: Hyperkalemia and hyporeninemic hypoaldosteronism. Predictive value of preoperative tests in discriminating bilateral adrenal hyperplasia from an aldosterone-producing adrenal adenoma. Functional evidence for a role of vascular chymase in anyiotensina production of angiotensin II in isolated human arteries. Hypertension, 35pp.

Author:Kiganris Sajin
Country:Bosnia & Herzegovina
Language:English (Spanish)
Genre:Art
Published (Last):28 July 2006
Pages:30
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ISBN:320-6-33041-620-8
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Feldstein1, J. Direccion Postal: Av. Crdoba , 7 Piso, Buenos Aires , Argentina. Asimismo, modifica el equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes a favor de los primeros, y disminuye la fibrinolisis al incrementar el PAI Los IECA, los BRA e inhibidores de renina, actuando como antagonistas del SRA, impidiendo o revirtiendo el remodelado vascular, la fibrosis y la inflamacin, en forma independiente a su efecto reductor de la presin arterial, producen beneficios adicionales sobre las alteraciones arteriales tempranas de la hipertensin arterial.

La alteracin renal ms importante en la hipertensin esencial es el desacople del SRA respecto del nivel de sodio. El estrs oxidativo se incrementa cuando los niveles de angiotensina II son inapropiados respecto al sodio corporal total. Estos efectos se ponen de manifiesto en la respuesta lenta a la angiotensina II en que la infusin de dosis subpresoras induce retencin de sodio y consecuente estmulo del estrs oxidativo con vasoconstriccin.

Estos efectos de la angiotensina II son mediados por seales intracelulares como la activacin de protena Src y del receptor del factor de crecimiento epidrmico.

Las especies reactivas de oxgeno inducidas por estos factores iniciaran una reaccin autocataltica, responsable de la produccin sostenida de vasoconstrictores, con lo que se perpeta la hipertensin. Palabras Clave: renina, angiotensina II, efectos cardiovasculares, agentes teraputicos Summary he renin-angiotensin system has a critical role in blood pressure control, electrolyte homeostasis and renal development in mammals. Besides, increases procoagulants and decrease fibrinolysis.

Angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and renin inhibitors prevent or produce regression of arterial remodeling, fibrosis and inflammatory cascade, independently from their BP decreasing effects. These beneficial effects represent a great addition to early alterations of hypertension.

Renal alterations related to hypertension are so intrinsic to the kidney that they can be transplanted with the organ. Normotensive recipients that receive a kidney transplant from a hypertensive offspring donor become hypertensive and vice versa.

Oxidative stress is stimulated when plasma levels of angiotensin II become inappropriate compared to total body sodium or vice versa. These effects are present in the so called slow responses to angiotensin II, where the prolonged infusion of sub-pressor doses of angiotensin II induces sodium retention and oxidative stress, sensitizing the organism to vasoconstriction.

These effects are mediated by a set of intracellular signals, the most important of which seems to be the angiotensin II induced activation of Src protein and epidermal growth factor. The production of superoxide induced by these factors could be sustained by an auto-catalytic reaction that accounts for vasoconstriction. La angiotensina II, su molcula efectora, influye significativamente la absorcin de sodio y agua por su capacidad de estimular a las clulas de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal para que sinteticen y segreguen aldosterona.

Mas aun, la angiotensina II estimula la sed y la secrecin de hormona antidiurtica. En consecuencia, tiene un papel fundamental en la regulacin aguda y crnica de la presin arterial por medio de su influencia sobre la regulacin sistmica endocrina. Hay claras evidencias de que el SRA no opera en forma independiente, sino que interacta con el xido ntrico sintetizado en el endotelio, y con el simptico. La renina es una enzima proteoltica proteasa asprtica que se sintetiza en el aparato yuxtaglomerular de la pared de la arteriola aferente renal1 e inicia una cascada actuando sobre su sustrato, el angiotensingeno producido principalmente por el hgado aunque hay evidencias de que es producido tambin en el tejido adiposo cuyo resultado final es la produccin de angiotensina II.

La primera expresin de la renina ocurre tempranamente en la vida; as en el ratn se detecta en las arterias a los 14,5 das de gestacin y progresivamente se restringe a los vasos de menor calibre y a las arteriolas, hasta alcanzar su mximo en las clulas del aparato yuxtaglomerular.

Los genes de renina se expresan tambin en otros tejidos como las glndulas submaxilares, las suprarrenales, los testculos, los ovarios, prstata, cerebro y tejido celular subcutneo. Se ha hallado expresin de renina endgena en los cultivos de clulas corinicas y en las clulas calu6 desarrolladas a partir de un cncer de pulmn2.

La transcripcin de los genes de renina esta sujeta a regulaciones dependientes del desarrollo, que son especficas para cada tejido3. El gen de renina fue secuenciado y clonado en En el gen de renina de ratones se hall una regin promotora proximal que contiene siete sitios de acoplamiento de los factores de transcripcin, incluyendo a los genes Hox de control de desarrollo, y a un incrementador llamado Ren-1c que tiene una importancia fundamental para su expresin, con sitios de acoplamiento para aquellos factores.

El incrementador responde a varias vas de seales de transduccin como el AMPc, el cido retinoico, la endotelina-1 y las citoquinas que modifican los niveles de RNAm. Se comprob una gran homologa entre el incrementador del ratn y el de seres humanos. A diferencia de otras proteasas asprticas como la pepsina y la catepsina D, la renina es monoespecfica y solo acta sobre su sustrato, el angiotensingeno, para generar angiotensina I.

Hay una forma de renina inactiva, llamada prorenina cuyo peso molecular es 5kDa, y que circula en el plasma en concentraciones mas elevadas que las de renina. Se ha demostrado no solo en seres humanos sino en perros, gatos, vacas, cerdos, caballos, ovejas, conejos, ratas y ratones. La prorenina es sintetizada como una preprohormona, que contiene un pptido seal que dirige la protena al reticulo endoplsmico y, posteriormente al lquido extracelular. La prorenina es activada en dos formas, la proteoltica y la no proteoltica4.

La primera, involucra la remocin del pptido por la calicreina, por tripsina o por plasmina. La segunda, ocurre en el rin, en donde es procesada por la proconvertasa 1 y la catepsina B6,7.

La activacin proteoltica de la prorenina se ha observado tambin en las clulas del miocardio y en las vasculares8. La activacin no proteoltica de la prorenina puede ser inducida por exposicin a pH cido3,3 y al fro. Por el contrario, la renina es inhibida por el pH bajo y por el frio. La regulacin de la Renina y de la Prorrenina Aunque existe una relacin entre los niveles de renina y prorenina, no siempre se modifican en forma paralela9. Los estmulos agudos de la liberacin de renina no afectan los niveles de la prorenina; por el contrario, los estmulos crnicos producen la elevacin tanto de los niveles de prorenina como de renina La prorenina se libera en forma constitutiva y no se observan respuestas en agudo.

Sin embargo, hay algunas excepciones como la diabetes mellitus complicada por retinopata y nefropata En los diabticos que tienen microalbuminuria la prorenina aumenta fuera de proporcin respecto a la renina. Aun mas, ese aumento comienza antes que aparezca la microalbuminuria, por lo que se postula que el nivel de prorenina en conjuncin con la HbA1c puede ser utilizado para predecir la aparicin de microalbuminuria Aplicacin Clinica de las mediciones de Renina y Prorenina Plasmticas La renina plasmtica se determina ya sea por su nivel de actividad enzimtica ARP , incubando el plasma en presencia de inhibidores de las enzimas que degradan a la angiotensina I, o en forma independiente a la concentracin del sustrato angiotensingeno, para lo que hay que agregar un sustrato exgeno a saturacin.

La ARP y la concentracin de renina plasmtica se hallan en general, en proporcin directa. No obstante, hay algunas excepciones como el embarazo o el uso de anticonceptivos, que 50 51 aumentan al doble los niveles de angiotensingeno con altos niveles de ARP y menores niveles de concentracin de renina plasmtica, y la insuficiencia cardaca severa en que hay disminucin del angiotensingeno con niveles bajos de ARP respecto a los de concentracin de renina plasmtica.

Otra metodologa de determinacin de la renina es el inmunoensayo directo por IRMA, empleando anticuerpos que se unen tanto a la renina como a la prorenina, y cuyos resultados son idnticos a los de la concentracin de renina plasmtica. Aunque los niveles de ARP guardan relacin con los obtenidos por radioinmunoensayo, su desventaja es la gran variabilidad entre diversos laboratorios.

En la hipertensin llamada volumen-dependiente que se presentan en las raras formas monognicas de hipertensin, heredadas con carcter mendeliano, tales como las familiares de hiperaldosteronismo primario, los sndromes de Liddle, Gordon, el de exceso aparente de mineralocorticoides, el aldosteronismo remediable por glucocorticoides, y el producido por excesivo consumo de jengibre, que afectan ya sea el transporte electroltico en el tbulo distal, en la sntesis o en la actividad de los mineralocorticoides en que hay un aumento significativo del volumen extracelular, se comprueba la supresin de los niveles de renina plasmticos.

Laragh y Sealey14 postularon que los niveles de renina plasmtica pueden servir de gua para la teraputica de la hipertensin arterial: cuando aquellos son bajos hipertensin hiporreninmica sugieren que la hipertensin es volumendependiente y su tratamiento debera efectuarse con diurticos o calcioantagonistas, mientras que si los niveles son elevados hipertensin hiperreninmica indican que la hipertensin es renino-dependiente, y es conveniente tratarla con inhibidores de enzima convertidora, antagonistas de los receptores AT1 o -bloqueantes.

La Renina en los tejidos La angiotensina II se sintetiza tambin localmente en los tejidos15, Aunque en el miocardio se ha hallado renina, no hay evidencias convincentes de que se sintetice in situ, pues en el corazn los niveles de RNAm hallados son bajos o no detectables17 y no se puede demostrar actividad de renina en el miocardio de animales con nefrectoma bilateral Las concentraciones de renina cardaca se correlacionan con los niveles plasmticos en condiciones normales y patolgicas19 pero los cardiomiocitos y los fibroblastos cardacos en ratas no liberan renina ni prorenina.

Por eso, se cree que la renina necesaria para la produccin de angiotensina II en el corazn y los vasos sanguneos es la sintetizada por los riones y liberada a la circulacin general Despus de la nefrectoma bilateral se encuentra aun prorenina en el plasma, proveniente de suprarrenales, ojos, testculos y ovarios La generacin de la angiotensina en los tejidos que no sintetizan renina se producira a partir de la activacin local de la prorenina circulante La concentracin de renina en el fluido intersticial del corazn es similar a la del plasma.

Desde hace ms de dos dcadas se conoce que despus de una nefrectoma bilateral la renina de la pared vascular desaparece ms lentamente que la plasmtica Esto se podra explicar por la unin de la renina plasmtica a una hipottica protena receptora.

Se han identificado dos receptores de la renina11, y diversas protenas acopladoras de renina y de prorenina23 en las membranas celulares y en el intracelular. El receptor intracelular se ha clonado24 y no parece ser un determinante de la actividad ni del metabolismo de la renina.

En el endotelio humano se identific el receptor manosafosfato, que acopla la renina y la prorenina. Ese receptor es homlogo al factor de crecimiento tipo insulina IGFII 25 y se cree que participa en la depuracin de la prorenina y de la renina. El receptor clonado de renina acopla tambin la prorenina, induciendo un significativo aumento en la eficiencia cataltica de la conversin de angiotensingeno a angiotensina I. Eso apoya a la hiptesis de la generacin de angiotensina II en la superficie celular, permitiendo que se acople inmediatamente a los receptores AT1 despus de ser sintetizada.

En presencia de losartan inhibidor de los receptores AT1 el acoplamiento de la prorenina a su receptor produce la rpida activacin de quinasas MAP. Esto avala el efecto independiente de la renina y prorenina respecto al de la angiotensina II.

La enzima convertidora de angiotensina ECA Es un componente fundamental del SRA, que medios numerosos efectos sistmicos y locales en el sistema cardiovascular. Es producida en el endotelio de los tejidos somticos como una protena transmembrana que tiene dos dominios activos, sobre los cuales actan los inhibidores de la ECA La ECA tambin es producida en los testculos por un promotor alternativo, que genera una forma especfica con un solo sitio activo Tanto la ECA somtica endotelial y la forma testicular pueden ser hendidas para generar enzimas activas solubles.

La ECA remueve el dipptido carboxlico terminal del decapptido angiotensina I para generar la angiotensina II y degrada la bradiquinina que es un vasodilatador, todo lo que Revista Latinoamericana de Hipertensin. Los ratones knockout ECA son hipotensos. La ECA es el vnculo mas importante entre el SRA y el sistema de quininas, porque no solo convierte a la angiotensina I a angiotensina II sino tambin porque degrada a las quininas.

Los inhibidores de la ECA potencian las acciones de la bradiquinina al reducir su degradacin, lo que aumenta el acoplamiento de la bradiquinina a sus receptores B1 y B2 en las clulas endoteliales Tambin, alteran las afinidades de los sitios de acoplamiento a los receptores B2 de la membrana.

Se han identificado otros productos de degradacin de la angiotensina I, como la angiotensina ,32, la angiotensina III33 y la angiotensina IV El descubrimiento de que los niveles de ECA se hallan bajo control gentico inici una nueva era de investigacin Sin embargo, los estudios de correlacin con la clnica han arrojado resultados controversiales. Parece que ese polimorfismo tiene impacto moderado sobre la respuesta cardiovascular a los inhibidores de la enzima convertidora, pero no hay consenso sobre cual alelo confiere un efecto mas pronunciado.

El verdadero locus que controla la actividad de la enzima convertidora permanece aun sin ser identificado. Vas alternativas de la generacin de angiotensina II y otras enzimas en la cascada del sistema reninaangiotensina angiotensina tambin se forma por efecto de la prolilcarboxipeptidasa endotelial Aunque la angiotensina ha demostrado poseer efectos fisiolgicos como diuresis y vasodilatacin, potenciando las acciones de la bradiquinina, tiene tambin efectos antihipertrficos, antiinflamatorios, y reduce la expresin de PAI En general, las actividades de estos y otros pptido de angiotensina no son bien conocidas.

Datos recientes indican que en presencia de angiotensina II la accin vasodilatadora de la angiotensina solo puede comprobarse cuando se bloquea el receptor AT1, lo que indica que el efecto de la angiotensina es de menor potencia que el vasoconstrictor de la angiotensina II.

Adems, la expresin de los receptores AT2 es mucho menor que la de los receptores AT1. La cascada renina-angiotensina con las enzimas que liberan las hormonas peptdicas, y la vinculacin del sistema renina-angiotensina con el de calicreinasquininas se encuentra en la Fig.

Figura 1 52 Se conocen desde hace mas de dos dcadas. Entre ellas se hallan la tonina y las catepsinas D y G La catepsina G fue descubierta en , identificndose como una enzima de neutrfilos y monocitos pro-inflamatorios29,31 que produce angiotensina II. De esa manera, podra modular el flujo sanguneo y la acumulacin de angiotensina II durante la respuesta inflamatoria. La catepsina G es una enzima proteoltica que constituira una de las vas mas significativas de la sntesis de la angiotensina durante el desarrollo de la cascada de la inflamacin.

Mas recientemente, se ha comprobado que la quimasa cardaca, sintetizada en los mastocitos en seres humanos, produce importantes cantidades de angiotensina II

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